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바이러스 면역반응‘켰다 껐다’단백질 스위치 발견
팬데믹 이후에도 다양한 신종 감염병이 출현하며 우리는 여전히 강력하고 지속적인 면역 방어를 요구하는 바이러스 위협에 직면해 있다. 동시에 과잉으로 면역 체계가 반응하면 오히려 몸의 조직을 해치는 부작용이 생기기도 한다. KAIST·국제 연구진이 이런 바이러스에 면역 반응을 조절하는 스위치 역할의 단백질을 찾아내는데 성공했다. 향후 감염병 대응과 자가면역질환 치료의 새로운 기반을 마련할 것으로 기대된다.
우리 대학 생명화학공학과 김유식 교수와 미국 플로리다주립대 차승희 교수 공동 연구팀이 세포 내 미토콘드리아에서 유래한 이중나선 RNA가 면역반응을 증폭시키는 메커니즘을 규명하고, 이를 조절하는 단백질 슬러프(SLIRP)가 바이러스 감염과 자가면역질환 양쪽에서 ‘면역 스위치’ 역할을 수행하는 것을 밝혀냈다.
자가면역질환은 면역 체계가 외부 침입자와 자기 조직을 구분하지 못하고 스스로를 공격하는 질환으로, 쉐그렌 증후군, 전신홍반루푸스 등으로 아직 명확한 발병 원인도 밝혀지지 않고, 효과적인 치료제도 드물다.
따라서 면역 과활성화를 유도하는 분자적 기전을 규명하고, 이를 조절할 수 있는 인자를 찾아내고자 생명화학공학과 김유식 교수 연구팀은 세포 내 기관에서 만들어지는 유전물질인 미토콘드리아 이중나선 RNA (mitochondrial double-stranded RNA, 이하 mt-dsRNA)에 주목했다.
엠티 디에스알엔에이(mt-dsRNA)는 바이러스 RNA와 유사하여 감염 바이러스가 없어도 우리 몸에서는 바이러스로 착각하고 면역반응을 유도할 수 있다는 점에 착안했다.
연구진은 면역 반응을 증폭시키는 단백질 슬러프를 발견하였고 실제로 다양한 자가면역질환 환자의 조직과 바이러스 자극을 모사한 실험 모델에서 슬러프 발현이 증가하는 것으로 확인했고, 반대로 슬러프를 억제했을 때는 면역반응이 현저히 감소되는것을 확인했다.
실험 결과, 슬러프가 면역 증폭의 핵심 인자임을 입증했고, 슬러프 단백질이 mt-dsRNA를 안정화시키고 축적시키는 역할을 하여, 이로 인해 면역반응이 증폭된다는 사실을 알아냈다.
이번 연구는 슬러프 단백질의 기능을 바이러스 감염 및 자가면역질환이라는 상반된 환경에서도 검증했다. 인간 베타 코로나바이러스 OC43과 뇌심근염 바이러스 EMCV에 감염된 세포에서 슬러프를 억제했을 때 항바이러스 반응이 감소하고, 바이러스 복제가 증가함을 확인했다.
반면, 대표적인 자가면역질환인 쉐그렌 증후군 환자의 혈액과 침샘 세포에서는 슬러프와 엠티 디에스알엔에이의 발현이 높게 나타났고, 슬러프를 억제했을 때 비정상적인 면역반응이 완화되는 경향도 관찰되었다.
이는 슬러프가 감염과 자가면역질환 모두에서 면역반응을 조절하는 중요한 분자 스위치라는 사실음 뒷받침한다.
생명화학공학과 김유식 교수는 "이번 연구를 통해 슬러프 단백질이 엠티 디에스알엔에이(mt-dsRNA)를 기반으로 면역반응의 증폭을 유도하는 핵심 인자임을 규명했다ˮ면서 "특히, 슬러프가 자가면역질환과 바이러스 감염에서 공통적으로 작동하는 면역 조절자라는 점에서, 슬러프를 타깃으로 한 면역 균형 조절 전략이 다양한 질환에 적용될 수 있을 것으로 기대된다ˮ라고 말했다.
생명화학공학과 박사과정 구도영(제1저자), 석사과정 양예원 학생(제2저자)이 참여한 이번 연구는 국제학술지 `셀 리포츠 (Cell Reports)'에 지난 4월 19일 온라인 게재됐다.
※ 논문명 : SLIRP amplifies antiviral signaling via positive feedback regulation and contributes to autoimmune diseases https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.115588
※ 주저자: 구도영(KAIST, 제1저자), 양예원(KAIST, 제2저자), 차승희(플로리다 주립대, 교신저자), 김유식(KAIST, 교신저자)
이번 연구는 보건복지부의 공익적 의료기술연구사업과 미국 국립보건연구원 (NIH)의 연구과제(R01) 지원을 받아 수행됐다.
2025.05.14 조회수 411 -
RNA를 활용한 자가면역질환 조기진단 및 치료제 개발 앞장설 것
우리 대학 생명화학공학과 김유식 교수와 임성갑 교수, 분당서울대병원 류마티스내과 이윤종 교수 그리고 미국 플로리다주립대 차승희 교수 공동 연구팀이 희귀난치성 자가면역질환인 쉐그렌 증후군(Sjögren’s Syndrome)을 유발하는 주요 인자를 찾아냈다고 31일 밝혔다.
원인불명의 만성 전신 염증 질환인 쉐그렌 증후군은 눈물샘 및 침샘 등 외분비샘을 주로 침범하는 자가면역질환이다. 안구 및 구강건조증 등 외분비샘 기능 저하가 가장 흔한 증상이지만, 외분비샘 외 장기 침범이 다양하고 악성 림프종 합병증에 대한 위험이 특징적으로 수반되고 있다. 주로 중년 여성에게 나타나며 환자 중 약 3분의 1은 림프종, 관절염, 간 손상, 기관지염 등의 다양한 전신증상을 겪으며, 악성 림프종 및 폐 섬유화 합병증으로 조기 사망할 수 있는 무서운 질환이다.
연구팀은 쉐그렌 증후군에서 비정상적인 면역 활성을 유발해 외분비샘 조직 손상을 일으키는 물질로 미토콘드리아 이중나선 RNA(mitochondrial double-stranded RNA, 이하 mt-dsRNA)를 제시했다.
이번 연구는 mt-dsRNA라는 쉐그렌 증후군 증상 조절 인자를 최초로 확립해 비침습성 조기 진단법 및 치료제 개발을 위한 이론적 기반을 제공할 것으로 기대된다.
우리 대학 생명화학공학과 윤지민 박사과정생과 이민석 박사가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제학술지 `몰레큘러 테라피 뉴클레익 에시드(Molecular Therapy – Nucleic Acids)'에 지난 9월 27일 게재됐다. (논문명 : Mitochondrial double-stranded RNAs as a pivotal mediator in the pathogenesis of Sjögren’s syndrome)
쉐그렌 증후군은 질병의 심각성에도 불구하고 지금까지 질환의 병태생리를 대변하는 유전자 마커 없이 환자의 증상을 기반으로 진단이 이뤄지고 있으며 치료제 또한 존재하지 않는 희귀성 난치질환이다. 또한, 쉐그렌 증후군 진단은 이미 외분비샘 조직 손상이 상당히 진행된 후에 가능하고 진단법 역시 증상을 기반으로 해 낮은 질병 특이도를 갖고 있다. 이러한 한계점을 극복하기 위해 연구팀은 질병의 발병 및 진행 메커니즘을 분석해 쉐그렌 증후군의 조기 진단과 치료 효과를 기대할 수 있는 신규 면역 제어 표적 물질을 확립하고자 했다.
쉐그렌 증후군 환자에게서는 특히 이중나선 RNA(dsRNA)를 인지하는 선천성 면역 반응 단백질의 과활성화 그리고 이에 의한 항바이러스성 인터페론 반응이 관찰됐다. 하지만 지금까지 dsRNA가 실제 질환에 관여하는지는 보고된 바 없으며 dsRNA를 표적으로 하는 진단법 및 치료 방향을 탐색한 연구 또한 존재하지 않는다.
세포 내 자연적으로 존재하는 RNA도 dsRNA를 형성해 선천성 면역반응을 조절할 수 있다. 세포 내재 dsRNA를 생성하는 대표적인 세포 내 소기관은 미토콘드리아이며 mt-dsRNA 또한 선천성 면역반응 단백질에 의해 인지되어 인터페론 반응을 유도할 수 있다. 연구팀은 쉐그렌 증후군 환자에서 관찰된 과도한 면역 활성의 특징과 미토콘드리아 기능 이상 등을 고려해 mt-dsRNA가 질환 발병에서 중요한 기능을 할 것이라는 가설을 세우고 연구를 수행했다.
연구팀은 쉐그렌 증후군 환자의 누액과 타액을 분석한 결과 환자 특이적으로 mt-dsRNA의 과발현 현상을 확인했다. 이는 환자의 일차 세포 및 쉐그렌 증후군 모델 생쥐의 손상된 침샘에서도 확인됐다. 연구팀은 이에 mt-dsRNA의 기능을 분석하기 위해 세포 실험을 진행했다. 특히, 타액선 세포주의 3차원 스페로이드 배양 시스템을 구축해 보다 정확한 질병 환경을 모사했다. 그 결과 mt-dsRNA의 발현이 면역 활성이 유발되는 스트레스 상황에서 증가하며 이는 면역 활성의 촉진제 역할을 한다는 것을 연구팀은 규명했다. 특히, mt-dsRNA의 발현을 억제했을 때 면역 활성이 감소하며 질환의 특징이 일부 복원되는 것을 확인했다.
나아가 연구팀은 쉐그렌 증후군 환자의 증상 완화에 활용되는 필로카핀의 치료 메커니즘에서 mt-dsRNA의 기능을 분석했다. 연구팀은 M3R 수용체 작용제인 아세틸콜린이 mt-dsRNA 조절을 통해 면역 활성을 억제하며 쉐그렌 증후군 환자에서 추출된 자가항체가 아세틸콜린을 억제해 과도한 면역 활성을 유발한다는 것을 확인했다. 필로카핀이 아세틸콜린을 모방하는 M3R 작용제임을 고려했을 때, 연구팀은 약물의 효과를 대변할 수 있는 마커로서 mt-dsRNA의 기능성을 검증했다.
생명화학공학과 김유식 교수는 "이번 연구를 통해 난치병으로 인식되고 있는 쉐그렌 증후군에서 mt-dsRNA라는 새로운 병인을 제시했다ˮ면서 "특히, mt-dsRNA 발현량 조절을 통한 면역 과활성화의 완화 효과를 고려했을 때 쉐그렌 증후군 외 기타 자가면역질환에서도 mt-dsRNA라는 새로운 생태 병리학적 마커를 활용해 진단 및 치료 전략을 마련할 수 있을 것ˮ이라고 말했다.
이번 연구는 KAIST-SNUBH End Run 협업 과제, 보건복지부 공익적 의료기술연구사업 및 산업통상자원부 기술혁신프로그램사업의 지원을 받아 수행됐다.
2022.10.31 조회수 9239